长寿与基因

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饶毅





不事先假设哪个基因参与，全基因组分析与寿命相关的基因，迄今为止只有一个基因在多个人群重复验证、并多次达到全基因组显著性：APOE。

2001年，哈佛医学院的科学家首先用最低年龄98岁以上老人及其90岁以上的兄弟姐妹（308人），分析基因与长寿的关系（Puca et al., 2001）。他们进一步在279家有长寿的人的家庭632人分析候选基因（Boyden and Kunkel，2010），在第三、四、九、十二号染色体见信号。美国犹他州的分析与哈佛的三号染色体位点接近，但统计未能验证任何候选基因（Kerber et al., 2012）。

2010年，美国、荷兰和丹麦最初合作分析了4个老人队列的全基因组，其中含1836位90岁以上老人，找到24个基因变异影响寿命（Newman et al., 2010）。

荷兰和丹麦科学家合作，用全基因组扫描，先对比403位九十以上老人与1670位年轻人，获得信号后再在4149位九十岁老人和7582位年轻人验证，发现与寿命相关性最强的信号，结果它与APOE相关联，支持APOE e4影响寿命（Deelen et al., 2011）。

扫描德国763位平均99岁老人和1085位平均60岁者的66万余常染色体单核苷酸多态性（SNP）位点后，只发现一个统计显著的基因变异位点，与APOE相关（Nebelet al., 2011）。

美国波士顿大学医学院分析801位百岁老人与914位对照找相关基因，再在253位九十岁以上老人和341位对照中验证，还在60位百岁老人和2863位对照中验证，找到的几个基因中统计显著、而且影响最强的是APOE（Sebastiani et al., 2012）。

欧洲11国15个研究中心2118对九十多岁双生子分析提示四个位点，进一步用1228位无关的九十多岁老人（和1907位对照）发现影响寿命最强的APOE，而且APOE-e4在九十多岁双生子的占比（6.8%）显著低于对照（12.7%）（Beekman et al., 2013）。这个群体的发现没有验证2001年哈佛报道的候选基因变异，也没有观察到FOXO1、FOXO3A与高龄的相关性。





北欧全基因组扫描分析7729位85岁以上老人和16121位65岁以下的人，结果用13060位老人和61156位非老人验证，影响最大的相关还是APOE（Deelen et al., 2014）。

全基因组分析6036位九十以上老人和3757位55至80去世者，再次验证APOE，也验证FOXO3，和另外两个可能（CADM2和GRIK2）（Broer et al., 2015）。

分析2178位中国的百岁老人及2299位中年对照，发现11个基因变异与长寿相关，其中一个也是APOE的变异（Zeng et al., 2016）。