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新冠的跨物种、跨生物界、超生物基因 5

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发表于 2024-2-4 07:30:48 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 苦难与荣耀 于 2024-2-5 07:47 编辑

和笔者一起溯源吧,和笔者一起破案吧,我们共同发现、揭穿那些实验室设计、制造的病毒,揪出、斩断隐藏在暗处的邪恶黑手。

SARS-CoV-2溯源是一件非常重要的事情,这件事不能没有人做,不能不了了之。做这件事的人,应当是渴求真相,袒露信息、探真辨伪、坚持不懈的人,而不是掩盖真相、隐匿信息、愚弄公众、装模作样、敷衍了事的人。做这件事的人,应当得到鼓励和支持,而不是受到冷漠对待和压制。

笔者肯请平台,对这些挖掘大量科学论文,披露大量第一手SARS-CoV-2研究成果,披露大量第一手溯源证据、线索、疑点,论据坚实、充分,逻辑严谨、周密,有价值、有说服力,凝聚了作者大量心血,全网独一无二,可能意义深远的原创溯源文章,请不要让它们困处一隅、鲜有人知,请给它们多一些温暖和支持,请给它们多一些展示、传播的机会,让它们多得到一些讨论、交流的机会,或接受批驳、批判的机会吧!

接续:
新冠中的跨物种、跨生物界、超生物基因之杂记


I SARS-CoV-2对冠状病毒基因的继承、借鉴、模仿、优化、集成(续四)

SARS-CoV-2具有太多它的“近亲”、它的同类无一具有的神奇结构、神奇能力。

SARS-CoV-2的的神奇结构、神奇能力,不仅来自冠状病毒,来自非冠状病毒,而且来自微生物、生物、非生物。SARS-CoV-2与非“近亲”冠状病毒,与非冠状病毒,与致病细菌,与寄生虫,与人体结构,与人类蛋白、蛋白酶、激素,与低等动物,与植物、与细菌毒素,与动物毒素,与医疗药剂,与生物医学专利都存在离奇的结构、能力巧合。

SARS-CoV-2是广为参照、借鉴、模仿,集众多跨物种基因、跨生物界基因、超生物基因于一身的基因工程集大成者。

这里所说的结构巧合,包括基因序列(核苷酸序列)巧合、氨基酸序列巧合,以及氨基酸序列对应的多肽的空间构象巧合。

这里所说的能力巧合,包括感染、致病能力巧合,免疫对抗能力巧合,人体蛋白结合能力巧合,以及其它生理功能、生理特性巧合,如氧化活性巧合、蛋白降解功能巧合等等。这里所说的免疫对抗能力,包括免疫破坏能力,免疫逃避、免疫屏蔽能力,免疫干扰、免疫抑制能力。免疫对抗能力其实也是致病能力。

只有SARS-CoV-2是人造的吗?不,已出现的三种严重致病冠状病毒,全都疑点重重。SARS-CoV-2的出现,将他们以前的隐秘罪行也连带着暴露了。

在SARS-CoV-2的众多巧合对象中,有一种冠状病毒。这种冠状病毒与SARS-CoV-2总体差异巨大、进化距离非常遥远;它的发现地与SARS-CoV-2的发现地也远隔重洋、相距万里。然而,这两种天差地远的冠状病毒,却仿佛心有灵犀的灵魂知己,又如同艺出自同门的师兄弟,它们无比默契地联手创造了多项极其神奇的、极低概率的结构、能力巧合。这种冠状病毒就是MERS-CoV。

SARS-CoV-2与MERS-CoV的结构、能力巧合将分两部分介绍,本文介绍第一部分。两篇文章出示的巧合、证据将有力地揭示一个惊人的结论:不只SARS-CoV-2是人造的,MERS-CoV也极有可能来自实验室!二种病毒的设计思路高度关联、高度契合、一脉相承,它们极有可能出自同一团队或同一团伙之手。


MERS-CoV(第一部分)


MERS-CoV,全名为Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus,中东呼吸综合症冠状病毒。MERS-CoV 2012年9月发现于沙特,是三种严重致病冠状病毒中第二个出现的病毒。MERS-CoV的(短期)致死率(35%)远高于SARS-CoV-2,但它的传播能力远低于SARS-CoV-2。

SARS-CoV-2是β谱系B支系(乙型冠状病毒属Sarbe亚属)冠状病毒,MERS-CoV 是β谱系C支系(乙型冠状病毒属Merbe亚属),虽然隶属同一谱系(属),但二者差异非常巨大,进化距离非常遥远。SARS-CoV-2、MERS-CoV全基因组序列(核苷酸序列)仅28%可比对,可比对部分相似度为67.06%;二者Spike蛋白aa序列(amino acid sequence,氨基酸序列)76%可比对(Blast比对的Query Cover为76%),可比对部分相似度为仅为34.91%;二者Spike蛋白决定受体结合能力的RBD(receptor binding domain,受体结合域)部分的aa序列相似度仅为19.1%。神奇的是,RBD相似度如此之低的两种病毒,却都能结合DPP4,都能以DPP4为感染受体,而且,它们的DPP4结合机制、结合细节高度一致、如出一辙。

1、DPP4结合能力、利用能力巧合

DPP4,dipeptidyl peptidase IV,二肽基肽酶4,是一种非常重要的人体蛋白/蛋白酶。DPP4既是一种丝氨酸蛋白酶,又是一种多功能蛋白。DPP4的生理功能包括血糖控制、代谢调节(如细胞迁移和增殖)、免疫调节、结合其它蛋白/蛋白酶、作为病原体的细胞膜表面受体等等。

作为一种多功能蛋白,DPP4有多个名称。与免疫调节功能相对应,DPP4也被称为白细胞活化抗原CD26或T细胞激活抗原CD26,简称CD26(cluster of differentiation 26 ,分化簇26)。注意,CD26就是DPP4。

DPP4 能够结合多种其它人体蛋白质,如腺苷脱氨酶 (ADA)、纤连蛋白、胶原蛋白、趋化因子受体CXCR4、酪氨酸磷酸酶CD45。其中最引人注目的是以下结合特性:DPP4能够以高亲和力特异性结合腺苷脱氨酶。

腺苷脱氨酶(ADA)是一种参与嘌呤代谢作用的核酸代谢酶。它的作用是拆解食物组织中的腺苷,移除掉腺苷中的氨基,将腺苷转化为核苷肌苷。腺苷脱氨酶在人体各种组织中广泛分布,并与免疫系统有重要联系。腺苷脱氨酶有两个常用的英文名称:Adenosine deaminase(AD)和adenosine aminohydrolase(ADA)。腺苷脱氨酶通常被简称为ADA。

由于能够高亲和力特异性结合腺苷脱氨酶,DPP4因而被称为腺苷脱氨酶结合蛋白(adenosine deaminase binding protein,ADBP或adenosine aminohydrolasebinding protein ,ADABP),简称ADA结合蛋白。DPP4的腺苷脱氨酶/ADA结合能力(也就是腺苷脱氨酶/ADA的DPP4结合能力)对本文后续内容非常重要。

DPP4同样在众多人体器官、组织中广泛分布,包括下呼吸道(支气管)、肺(特别是肺成纤维细胞)、心脏、胃肠道、肝脏、肾脏(近端肾小管)、胰腺、胸腺、前列腺、淋巴结、胎盘、血浆(及其它组织液)、脑、中枢神经系统、受伤皮肤、肌肉等等;DPP4在各种活化的免疫细胞中也广泛分布、表达,如CD4(+)和CD8(+)T细胞、B细胞、自然杀伤细胞 (NK)、树突状细胞(DC) 和巨噬细胞。

DPP4是MERS-CoV的主要感染受体。以DPP4为感染受体,或具有DPP4结合能力的病毒很罕见(蛋白结合能力是以该蛋白为感染受体的先决条件),在SARS-CoV-2出现前,以DPP4为感染受体或具有DPP4结合能力的冠状病毒可能只有两种:2012年出现的MERS-CoV,和发现于2006年的HKU4。MERS-CoV和HKU4都属于β谱系C支系。

笔者阅读了多篇DPP4研究论文,这些论文提及的以DPP4为感染受体的冠状病毒只有MERS-CoV和HKU4;这些论文还提及了一种具有DPP4结合能力的非冠状病毒,令人意外的是,这种病毒居然是艾滋病病毒,即人类免疫缺陷病毒(HIV-1)。SARS-CoV-2与HIV-1的巧合、关联实在太多了!后续文章将一一列举说明。HIV-1以gp120蛋白结合DPP4。gp120蛋白是HIV-1的包膜蛋白—gp160蛋白的受体结合亚基,gp160蛋白的膜融合亚基是gp41蛋白,gp120蛋白、gp41蛋白在功能上分别对应冠状病毒Spike蛋白(刺突蛋白)的S1蛋白(S1亚基)、S2蛋白(S2亚基)。HIV-1虽然具有DPP4结合能力,但似乎没有论文将DPP4称为是HIV-1的感染受体。笔者也未查阅到HIV-1 gp120蛋白与DPP4的结合细节,因此,笔者不清楚HIV-1的DPP4结合机制,是否与MERS-CoV或SARS-CoV-2的DPP4结合机制存在关联。

SARS-CoV-2与MERS-CoV的第一组巧合是DPP4结合、利用巧合。这组巧合包括以下3项DPP4巧合:
1)、SARS-CoV-2、MERS-CoV都具有DPP4结合能力;

2)、SARS-CoV-2、MERS-CoV都能以DPP4为受体感染人体细胞。MERS-CoV能以DPP4为受体感染多种人体细胞;SARS-CoV-2 能以DPP4为受体感染某些人体细胞,如脑和脊髓中的皮质星形胶质细胞(cortical astrocytes)。报告SARS-CoV-2 以DPP4为受体感染皮质星形胶质细胞的论文将在本文尾部介绍。

SARS-CoV-2是β谱系B支系(乙型冠状病毒属Sarbe亚属)唯一具有DPP4结合能力的冠状病毒,同支系的其它冠状病毒无一具有DPP4结合能力,无一以DPP4为感染受体。

以上两项巧合已经很反常了,但还不够神奇,再看它们的第3项DPP4巧合:
3)、SARS-CoV-2、MERS-CoV结合相同的一组DPP4关键残基。下图展示了这项惊人巧合:


SARS-CoV 、SARS-CoV-2 、MERS-CoV 受体结合能力对照、关联图。

由上图可见,

1)、SARS-CoV-2 兼具SARS-CoV(ACE2)和MERS-CoV(DPP4)的受体结合能力;
2)、SARS-CoV-2 Spike、MERS-CoV Spike 与同一组关键DPP4残基(K267、R336、R317、Q344)作用、结合,或者说,SARS-CoV-2、MERS-CoV在DPP4中的关键结合位点相同,再或者说,SARS-CoV-2、MERS-CoV在结合DPP4时,锚挂相同的DPP4关键位点。

论文依据:
The MERS-CoV Receptor DPP4 as a Candidate Binding Target of the SARS-CoV-2 Spike
MERS-CoV受体DPP4是SARS-CoV-2刺突的候选结合靶点
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(20)30345-X

论文原文:
SARS-CoV-2-S/DPP4 binding shares key DPP4 residues with that of MERS-CoV-S/DPP4

Here, bioinformatics approaches combining human-virus protein interaction prediction and protein docking based on crystal structures have revealed the high affinity between human dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) and the spike (S) receptor-binding domain of SARS-CoV-2. Intriguingly, the crucial binding residues of DPP4 are identical to those that are bound to the MERS-CoV-S.

Although the homology between SARS-CoV-2-S and MERS-CoV-S RBDs is low (19.1%), they shared identical binding residues of DPP4 at the interfaces (Figure 1C).


相关文章:

万能”受体适配器--新冠S蛋白 1

前面已经指出,SARS-CoV-2、MERS-CoV差异巨大,进化距离非常遥远,特别是,二者决定受体结合能力的RBD部分的aa序列相似度仅为19.1%。然而,两者的RBD不仅都能结合DPP4,而且能锚挂到相同的DPP4位点,这实在是太神奇了!这相当于,有高人指点SARS-CoV-2,你象MERS-CoV那样锚挂到这些关键位点,就能成功结合DPP4了。与其说,这是随机性、无目的自然变异、自然演化的奇迹性巧合,不如说,SARS-CoV-2参照、模仿了MERS-CoV的DPP4结合机制。

这还只是浅表的发现,我们还要继续挖掘,因为下面埋藏着更惊人的宝藏:MERS-CoV的DPP4结合机制也不是原创的!

前面提到,DPP4能够以高亲和力特异性结合腺苷脱氨酶(ADA),DPP4因此也被称为腺苷脱氨酶结合蛋白,或ADA结合蛋白。

MERS-CoV的Spike和ADA都能结合DPP4,它们的DPP4结合机制也有关联吗?

太有关联了!同出一辙,比SARS-CoV-2 Spike与MERS-CoV Spike的关联更紧密、更彻底,MERS-CoV Spike蛋白与ADA二者在结合DPP4时锚挂的DPP4位点完全相同!

论文依据:

Molecular basis of binding between novel human coronavirus MERS-CoV and its receptor CD26
新型人冠状病毒MERS-CoV与其受体CD26结合的分子基础
https://www.nature.com/articles/nature12328

论文原文:
By a pairwise comparison, we unexpectedly found that all those CD26 residues identified in the virus–receptor interface are also involved in ADA binding,
直译:
通过两两比较,我们意外地发现病毒-受体(结合)界面中识别出的所有 CD26 残基也参与了ADA 的结合,
意译:通过两两比较,我们意外地发现,所有参与结合MERS-CoV Spike的CD26 /DPP4残基,也都参与了与ADA的结合。

换句话说就是,结合MERS-CoV Spike的CD26 /DPP4残基,与结合ADA的CD26 /DPP4残基完全相同。即,MERS-CoV Spike、ADA二者的DPP4结合位点完全相同,亦即,在结合DPP4时,MERS-CoV Spike、ADA二者锚挂的DPP4位点完全相同!

(美中不足的是,论文没有提供一个对照图)

这就如同,有高人指点了MERS-CoV,你锚挂到ADA锚挂的那些DPP4位点,就能成功结合DPP4了。

至此可知,SARS-CoV-2 Spike、MERS-CoV Spike在结合DPP4时锚挂的关键DPP4位点相同;而MERS-CoV Spike、ADA在结合DPP4时锚挂的DPP4位点则完全相同、一个不差。


因此,问题不只是SARS-CoV-2 参照、模仿了MERS-CoV的DPP4结合机制这么简单,SARS-CoV-2 、MERS-CoV可能都参照、模仿了人体腺苷脱氨酶/ADA的DPP4结合机制!MERS-CoV完全复用了ADA的所有DPP4结合位点,SARS-CoV-2则(至少)复用了4个ADA关键DPP4结合位点。

号称来自动物的SARS-CoV-2参照、模仿了众多人体元件、蛋白、蛋白酶、激素的结构、能力。

最后,关于SARS-CoV-2的DPP4利用能力,即以DPP4为受体感染人体细胞的能力,作如下说明。

SARS-CoV-2不仅具备DPP4结合能力,而且能够以DPP4为受体感染某些人体细胞。SARS-CoV-2可通过结合DPP4、CD147/Basigin(BSG,基础免疫球蛋白)强烈感染人体的皮质星形胶质细胞(cortical astrocytes),损害神经系统,引发多种神经精神症状。皮质星形胶质细胞是存在于脑和脊髓中的呈星状的一种神经胶质细胞,可能是大脑中含量最多的细胞类型,具有多种重要功能。

论文依据:
Tropism of SARS-CoV-2 for human cortical astrocytes _ PNAS.htm
SARS-CoV-2 对人皮质星形胶质细胞的趋向性
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122236119


论文要点:
1、SARS-CoV-2可强烈感染皮质星形胶质细胞,并在其中强劲复制,造成皮质星形胶质细中广泛的炎症,细胞因子分泌和先天免疫反应、防御反应、损伤反应;
2、在皮质星形胶质细胞中没有检测到ACE2,这表明SARS-CoV-2是通过ACE2之外的其它受体途径来达成对皮质星形胶质细胞的感染;
3、检测发现,CD147和DPP4在星形胶质细胞中高丰度表达;
4、减少了CD147的丰度或DPP4的活性减少了感染;
5、增加CD147、DPP4的表达增加、促进了感染;
6、这些发现表明,DPP4和CD147足以介导SARS-CoV-2对皮质星形胶质细胞的感染,DPP4可能促进病毒进入,而CD147可能促进病毒复制。
7、GFAP+星形胶质细胞是血脑屏障不可缺少的组成部分,SARS-CoV-2对星形胶质细胞的感染可能使其得以破坏、突破脑血屏障(blood brain barrier),损害大脑和中枢神经系统,

GFAP:glial fibrillary acidic protein,胶质纤维酸性蛋白。GFAP+星形胶质细胞,表达GFAP的星形胶质细胞。 一系列与COVID-19相关的神经系统症状,包括头晕、癫痫发作和认知困难,可能反映了星形胶质细胞的参与,而星形胶质细胞对整体大脑稳态和功能至关重要。


(未完待续)


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