研究发现导致慢性神经炎症的重要机制

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中国科学报





9月23日，首都医科大学宣武医院神经内科教授郝峻巍团队在Nature Metabolism发表了研究论文，报道了小胶质细胞胆固醇代谢重编程是导致慢性神经炎症持续存在，影响神经修复的重要原因。首都医科大学宣武医院神经内科博士赵强为第一作者，郝峻巍为通讯作者。

神经炎症在神经系统各类疾病中扮演重要角色。在经典自身免疫性疾病脑炎、多发性硬化中，神经炎症是始作俑者和贯穿始终的“纵火犯”，直接导致了疾病的发生和进展。在脑卒中、神经变性等疾病中，神经炎症是响应初始病变的“帮凶”，它通过制造持续的毒性环境，加速了神经元的丢失和疾病的恶化。

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然而，慢性期神经炎症持续存在的原因及对疾病的影响尚未明确。

研究团队利用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），鉴定出一类独特的“脑卒中相关泡沫样小胶质细胞（SAM-foamy）”亚群。这类细胞的特征是高表达与脂质代谢相关的基因，并呈现出强烈的促炎表型。深入的组织学和脂质组学分析证实，这些泡沫样小胶质细胞内积累了大量的脂滴、游离胆固醇及胆固醇晶体。研究表明，脑卒中后的小胶质细胞因吞噬大量富含胆固醇的细胞碎片而发生了代谢重编程，但其自身处理胆固醇的能力不足，导致脂质超载，引起神经炎症反应和白质损伤。

进一步靶向了脑内胆固醇代谢的关键限速酶——CYP46A1，该酶能将胆固醇转化为更易于穿过血脑屏障的24S-羟基胆固醇。使用一种已获批准、可激活CYP46A1的药物依法韦仑（Efavirenz）进行治疗。干预减轻了小胶质细胞的脂质积累，抑制了炎症反应，并促进了长期的功能恢复，为开发脑卒中后遗症新疗法提供了明确靶点。

剑桥大学教授Stefano Pluchino和Cory M. Willis发表同期评论指出“该研究证实胆固醇在小胶质细胞中的积累如何驱动脑卒中后持续的炎症。他们的发现为开发靶向治疗方法提供了有希望的途径，以促进大脑修复和改善中风幸存者的预后。”