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给那么多钱 研究跟不上:制药业都不想治痴呆症了

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发表于 2018-6-9 03:00:54 | 显示全部楼层 |阅读模式

《国家阿尔茨海默病计划法案》将目标定在2025年,科学家只有7年的时间,7年其实就是一眨眼的事儿。随着全球人口继续老龄化,被诊断患上阿尔茨海默病的比率在未来几年里几乎肯定会增加。


  出品|网易科学人栏目组 翟中超


  微信|公号ID:WYKXR163


  


  图注:左边是一个健康的大脑,而右边是一个患有阿尔茨海默病的大脑。(路透社/丹尼斯·巴利布斯)


  现代医疗在进步,人们的生活水平也在提高,预计到2050年,世界大部分地区的预期寿命将超过80岁。这一成果值得肯定。


  不过也有的问题,彼时,世界上60岁以上的人口会增加到20多亿,因此,与年龄相关的健康问题将成为全世界范围内的巨大负担,而我们对此却毫无准备。


  这将对世界卫生保健和社会福利体系产生许多连锁反应,一些疾病会对老年人造成不小的影响,但我们对这些疾病的研究与治疗也取得了一些显著的进展,比如说癌症和心脏病。但至少有一样与年龄相关的疾病我们研究的还不够,那就是痴呆。患有痴呆的老人会产生一些症状,他们会慢慢丧失自我意识和认知能力。


  痴呆本身并不是一种疾病,这一症状是由许多因素造成的。在60%到80%的痴呆病例中,阿尔茨海默病占比很高。在美国,老年人人数有史以来第一次接近超过儿童的人数,而在这里,每66秒就会诊断出一例阿尔茨海默病患者。今年,美国对患有该疾病的所有在美人员的总成本预计将达到甚至超过1万亿美元,这一数字比以往任何时候都要高。尽管这明显成了一件危机,但十多年来,针对阿尔茨海默病连一个新的治疗方法都没出现。


  针对伴随持续混乱而产生的焦虑,倒是有相应的精神病药物治疗方案,而且还相当有效。此外,到目前为止,市场上有5种药物可以延缓与阿尔茨海默病相关的记忆丧失,但这5种药物效果没那么厉害。而且,即便是最新一种防治记忆力丧失的药物也早在15年前就进入了市场,这款药就是美金刚(memantine),这种药是由森林实验室公司(Forest Labs)制造的。早在2003年,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration )就对美金刚通过了审批。


  自那时起,许多针对阿尔茨海默病的临床试验的效果大多平平无奇,人们几乎已习惯了。今年早些时候。伊莱·莉莉(Eli Lilly)对外公布针对一款阿尔茨海默病药物的第三阶段临床试验以失败告终。这款药物的目标是清理大脑中淀粉样蛋白斑。自2012年以来,研究人员就一直使用这款药物对不同阶段的患者进行测试。在过去的3年里,制药行业中的Axovant公司、Merck公司、Biogen公司还有Prana生物技术公司都宣布了类似的失败。这些试验药物看起来倒是有希望,而且也有可能为公司赚取数十亿美元的收入,但这些药到底还是没搞出来。美国制药公司Pfizer自己做的临床试验也遇到了挫折,这甚至使该公司在2018年1月份完全退出了的阿尔茨海默病药物研究的角逐。


  在过去的15年里,科学家都没有成功开发出新的阿尔茨海默病药物,主要原因有三个。第一个原因就是疾病本身的复杂性,多年来,这些疾病无证可辨,而当疾病发展到一定程度时,也就是对大脑造成了不可逆转的损伤时,神经系统症状才开始显现出来,但是如果到了这一步,也就几乎没有治疗的可能了。


  这个情况很棘手,从逻辑上讲,也有变通的方案,就是提早开始治疗。但是这有引出了第二个原因,即目前还没有很好的办法来识别某人是不是已经到了该疾病的早期生物学阶段。此时,只有一种明确的诊断工具能检测阿尔茨海默病,但费用高昂,而且诊断过程会对人造成不小的伤害。只有当医生根据相关症状强烈怀疑病人患有阿尔茨海默病或其他形式的痴呆时才会使用这种诊断工具。


  “这种疾病就像希腊神话里的九头蛇:斩断九头蛇的一颗头颅,就又长出两个脑袋,而你回答出阿尔茨海默病的一个问题,就又冒出了两个甚至更多个问题。”


  确定该疾病就是个问题,这就导致了第三个原因的出现:如何从有效的临床试验中确定候选者,通俗说就是找到合适的受试志愿者相当困难。理想状态下,试验内容会包括一群可能患有阿尔茨海默病的人,其中一部分人接受干预,以和另一部分人作对比,然后研究人员通过观察每组的患病比例来评估某个指定疗法的效果。但现实情况是,身体健康的人一般不会去参加这类药物的研究,而且现在还没有很好的方法来确定哪些人有患此病的风险,或者说,我们甚至还不能确定阿尔茨海默病患者的早期生物学体征。这样一来,参与试验的阿尔茨海默病患者待的时间不够长,满足不了试验的要求,这样一来,科学家对防止记忆力丧失的药物的测试效果也就受到了影响。


  尽管针对阿尔茨海默病的研究在过去一个世纪里取得了很大的进步,但这种疾病就像就像希腊神话里的九头蛇:斩断九头蛇的一颗头颅,就又长出两个脑袋,而你回答出阿尔茨海默病的一个问题,就又冒出了两个甚至更多个问题。


  那阿尔茨海默病就无解了吗?不是,如果一个问题得到解决,那么这三个问题都将迎刃而解,那就是寻找一种方法以更好地检测出阿尔茨海默病最早的体征。现在的科学家了解的更多,他们理解前方面临的问题,而且这些研究也有必要的财政支持。现在,这就是一场竞速,我们需要尽快取得突破,我们要为所有人提供正确的干预措施,因为我们所有人都在一天天地变老。


  尽管早在20世纪初,阿尔茨海默病就被第一次记录在案,但直到40年前,该疾病并未受到主流医学的关注。世界上最大的阿尔茨海默病倡导团体是由一位集装箱公司的总裁发起的,这位总裁名叫杰罗姆·斯通(Jerome Stone)。1970年,杰罗姆·斯通的妻子被诊断患有阿尔茨海默病,随后杰罗姆意识到还没有一个全国性组织来介绍该疾病并为患者提供支持。9年当中,杰罗姆努力将在美国国内独自形成的7个较小团体团结起来并最终建立了阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association ),协会总部就设在伊利诺伊州芝加哥市。


  从那以后,阿尔茨海默病协会就在美国各地又组织了分会,这些分会每年都向国会游说以争取研究经费。2012年,协会实现了自己的第一个重要的里程碑,当时的总统贝拉克·奥巴马签署了《国家阿尔茨海默病计划法案》(National Alzheimer’s Project Act),还制定了到2025年终结阿尔茨海默病的国家计划,而且,更具有实际意义的是,国家每年都必须为阿尔茨海默病的研究分配数百万美元的联邦资金。


  《国家阿尔茨海默病计划法案》还推动了阿尔茨海默病问责法从2015财政年度开始实施生效。这一法律意义重大,专门为阿尔茨海默病研究提供资助的联邦科研经费能够避开年度预算审批程序。每年,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)都会向总统提交一份报告,报告要概述其资金需求,目标就是实现2025年的预防疾病的计划。只要总统在上面签了字,这笔资金请求就算是板上钉钉了,这项资金必须出,联邦预算对此没有任何商量的余地。


  “科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解。”


  从2015年的6.31亿美元到2017年的14亿美元,美国国立卫生研究院最近将研究经费增加了1倍多。今年,整个国立卫生研究院的资金都减少了,阿尔茨海默病研究资金预计将减少大约40%,最终的资金大概是8.37亿美元。尽管削减幅度很大,但2018年用于阿尔茨海默病研究的资金仍将比同年度肝脏疾病研究资金多出2.81亿美元、比肺癌研究资金多出4.38亿美元,而后两种疾病在2015年造成的死亡人数大致相等。


  阿尔茨海默病协会的首席公共政策官员罗伯特·埃格(Robert Egge)表示“相比资助,研究滞后了。”“有新发现,但大体上说,就科研结果而言,我们几乎没多少进步,在增加资金前差不多就是这些内容。”罗伯特这样说道。


  大的方面一般,但细节方面是有进步的,科学家似乎每天都能发现阿尔茨海默病的新并发症。“这样看来,科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解,”哥伦比亚大学心理学家、老龄化研究员厄休拉·施陶丁格(Ursula Staudinger)说道。


  20世纪初的德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)第一个注意到痴呆类型不止一种。在阿洛伊斯的职业生涯中,他曾治疗过无数的痴呆患者。1906年,阿洛伊斯遇到了一个奇怪的病例:一名55岁的女患者似乎因进入痴呆晚期而死。这在当时是很奇怪的,因为阿洛伊斯从未见过任何一个人在这么小的年龄就患上痴呆而且还因痴呆而死。


  几年后,对这名女患者进行了尸检,阿洛伊斯发现她的大脑与自己以往看过的其他已死患者的大脑并不一样。这名女患者的大脑已经萎缩了,而且还布满了坚硬的斑块和打结的纤维。


  四年后,另一位德国精神病学家埃米尔·克雷佩林(Emil Kraepelin)在《普通精神病学》期刊(General Psychiatry)上分析了这个病例。 此后不久,内科医生开始意识到这种病在欧洲和北美的普遍性,并开始以精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默的名字命名这种病为阿尔茨海默病。然而,在最初病例分析出现的几十年后,这种疾病仍然是神经学上的一个谜团。


  科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解。比如说,通过验尸分析,科学家意识到,由于某种原因,阿尔茨海默病患者的大脑中有一种反常的蛋白累积,这种蛋白叫做淀粉样蛋白。对健康的人来说,这些蛋白质是身体日常正常功能运行所需的正常物质,它们能够被分解,但在阿尔茨海默病的大脑中,这种蛋白累积没有被分解,反而最终形成了破坏神经元的斑块。


  同时,阿尔茨海默病究竟是由于淀粉样蛋白的累积造成的还是除此之外另有原因,科学家目前还不清楚。有一种被称为tau的蛋白,这种蛋白能在神经元内部和神经元之间形成连接,但磷原子的增加会使这种连接变得很密实。最终,tau蛋白质就打上了结,受到影响的神经元也就被破坏了,这也会对其他神经元之间的联系产生损害。更糟糕的是,tau蛋白开始扩散,位于大脑中心底部的记忆中枢海马体最先受到破坏,然后向外延伸,最终就破坏了整个大脑。


  在短时间内,大脑还能通过这些畸形的蛋白和垂死的神经元来维持正常的功能,但最终会到达崩溃的临界点。海马体开始萎缩,人们之前能够记得待办事项、人名和路线方向,但现在开始变得更加健忘和混乱,这种状态导致患者产生强烈的焦虑与混乱。从此以后,认知症状只会变得更糟,接着身体就开始出现衰退,最终就会产生致命的结局。


  阿尔茨海默病造成的损害是永久性的。健康成年人的大脑甚至还不能生长出新的神经元,那么年老而虚弱的大脑就更没机会了。


  从理论上讲,治疗阿尔茨海默病最好的办法就是在疾病开始前就阻止住大脑细胞的破坏。但人们现在还没办法搞清阿尔茨海默病的最早期阶段是哪儿出了问题。大脑对大脑自身的性能没有任何感知能力,所以,我们自己也就不可能知道器官本身是在什么时候受损的。因此,通常情况下,认知症状一出现,也就为时晚矣了。在被扭曲的环境包围了10到20年后,神经元就会死亡。


  因此,即使我们能在症状出现之前就提出某种能够阻止疾病的疗法,我们也仍需找到一种方法来识别出患有早期淀粉样蛋白累积的患者。


  实际上,明确诊断出阿尔茨海默病就算一项相当重要的医学成就。在很长一段时间里,我们只能通过验尸来确认病例。全球科学行动(Global Science Initiatives,该机构与阿尔茨海默病协会有医学和科学上的交往)主任詹姆斯·亨德里克斯(James Hendrix)表示,“医生想要检查活着的病人是不是得了这种病就得依赖一些间接的识别方法。”脑成像技术能排除肿瘤的可能,还能检查海马体的大小以及脑区的环境,但对于是否换了这种病,也不能给出确定的结论,所以这不算是理想的工具。


  人都有思维定式,医生也是如此。当听到马蹄响时,人们就会联想到马,但一般不会联想到斑马。


  在长期治病生涯中,医生也会形成一些固定的倾向,打个比方,当他们听到马蹄声时,就会联想到马,但一般不会联想到斑马。如果一个岁数比较大的病人说自己记性有问题,那么医生就会猜测这应该和阿尔茨海默病有关,因为痴呆病理中大多数都是阿尔茨海默病。然而,问题在于,如果病人被误诊,那么所开的药物也就有问题,这就会对病人造成伤害。


  比如说,美国批准的第一例治疗阿尔茨海默病的药物被称为他克林(tacrine) ,但这种药会造成严重的肝损伤,因此在2013年被清除出市场。尽管他克林可能对一小部分患有阿尔茨海默病的病人有些帮助,但副作用太严重了。所以说,如果有人被误诊为阿尔茨海默病并服用这种药,那他们不仅不会得到任何好处,反而还得承受药物的副作用。


  近年来,阿尔茨海默病的诊断工具有了一些升级。2004年,匹兹堡大学的研究人员展示了正电子成像术(Positron Emission Tomography),这种扫描能发现阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白的聚积。大约同一时间,美国国立卫生研究院的研究人员发现淀粉状蛋白能和脊椎穿刺抽取的围绕大脑的液体相互隔离。事实上,这些测试不仅具有侵袭性,比如刚才提到的脊椎抽液,而且成本高昂,比如说刚才提到的正电子成像术在没有保险的情况下需要大约3000美元。


  科学家现阶段正在进行血液检测,这项检测有可能发现大脑中早期淀粉样蛋白斑的存在。莫里斯(Morris)表示这些技术都还处于“婴儿期”,而且都没被批准用于临床应用。但只要这些技术能走向成熟,科研人员就能扭转多年以来阿尔茨海默病药物研究的惨淡趋势。




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发表于 2018-6-10 14:28:55 | 显示全部楼层
世界上难治的病还有很多,现在医学只是能治疗很少的一部分。
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发表于 2018-6-10 14:29:34 | 显示全部楼层
世界上难治的病还有很多,现在医学只是能治疗很少的一部分。
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