想少生病?不妨肚子里留点寄生虫

爱相随

最近一项关于蠕虫和克罗恩病的研究，描述了毛首属鞭虫如何通过制造保护性肠道菌群、促进“有益”肠道菌类和抑制破坏性促炎细菌的繁殖，从而调节免疫系统。这项研究支持关于罹患炎性和自身免疫性疾病的卫生假说，并打开药物开发的潜在新路径。

　　来源 BioMed central

　　忘掉达能碧悠酸奶，丢开优诺酸奶，也放下那罐希腊酸奶吧。如果你想来一剂真正的益生菌精华，给自己来顿鞭虫餐吧。

　　最近一篇由 Ramanan 等人发表的关于蠕虫和克罗恩病的文章，描述了毛首属鞭虫如何通过制造保护性肠道菌群、促进“有益”肠道菌类并抑制破坏性促炎细菌的繁殖从而调节免疫系统。这项研究支持关于罹患炎性和自身免疫性疾病的卫生假说，并打开药物开发的潜在新路径。

　　

　　卫生假说

　　卫生假说形成于1989年，其被提出用于解释西方国家过去几十年中观察到的突然出现且快速增加的过敏、自身免疫性及炎性疾病。该理论认为，城市化和工业化所带来的卫生条件的改善和饮食及环境的变化，降低了儿童接触微生物和寄生虫的机会，这导致免疫反应性的提高以及过敏反应和自身免疫性疾病的发展。

　　就卫生假说早已开展了大量的研究，并得到越来越多来自流行病学调查、动物研究和早期临床试验方面的支持性结论。然而，若要阐明支撑卫生假说的庞杂机制还有很多工作要做。通过对该领域的研究可能会发现自身免疫性疾病治疗方法的新来源。

　　目前受到推崇的卫生假说机制包括：

　　1型、2型辅助T（Th1-Th2）细胞调节：Th1细胞产生炎性细胞因子，如伽马干扰素（IFN-γ）和白细胞介素2（IL-2），以激活细胞介导免疫并杀死细胞内病原体。与之相反，触发用于清理细胞外寄生虫的Th2具有某些抗炎性细胞因子，如IL-10及IL-5。它们具有相反相成的互逆关系；降低Th2能够调节Th1，反之亦然。当不存在病原体时，这二者之间的不平衡与自身免疫性疾病有关。

　　抗原竞争：共存的抗原能够同时触发实际上相互抑制的不同免疫反应，这被称为抗原竞争。因此，针对一种病原体所产生的强烈免疫反应可能会抑制较弱的免疫反应。

　　非抗原性配体：病原体能够通过非抗原特异性受体，增强对于单独由其抗原所引起的过敏的防护作用。

　　基因与环境的相互作用：与感染控制关联的分子编码基因所具有的多态性，可能也与过敏及自身免疫性疾病有关。

　　宿主、蠕虫和微生物群

　　卫生假说的一个关键原理，与我们体内世代遗传的微生物所具有的免疫调节属性有关。人类、肠道菌群和肠内寄生虫共同经历了数千年的进化，这导致了复杂的物种间相互作用，而由于我们暴露于感染环境的机会日益减少，这种相互作用还有待确认。

　　

　　我们已经知道蠕虫能够触发 Th2 免疫反应，由此下调 Th1 促炎性细胞因子。其还能够调节宿主的 Th2反应，由此抵消免疫球蛋白E的活性。免疫球蛋白 E 是一种抗体，其能够防止蠕虫感染，但也与某些过敏反应有关，如湿疹、枯草热、食物过敏以及先天性过敏（一种遗传性易产生过敏症的体质）人群所患的哮喘。肠道菌群可能会受益于由蠕虫感染所触发的 Th1 下调。针对马来西亚感染蠕虫和未感染蠕虫的个体体内微生物群的构成和生物多样性的研究表明高蠕虫感染与增加的微生物多样性之间存在联系。

　　此类研究发现能够帮助我们了解自身免疫性疾病，如炎症性肠病（IBD）。有研究表明，在这些疾病中，微生物群的构成和多样性对 IBD 病理起着至关重要的作用。尽管克罗恩病等 IBD，可能有不止一个起因，并受到多种遗传和环境因素的影响，研究显示，某些肠道菌群可能会加强或削弱 IBD 病理。

　　

　　最近，一组研究人员开展了动物实验，以阐明宿主-蠕虫-微生物之间相互作用影响克罗恩病的复杂机制。作者们所使用的小鼠患有 Nod2 基因缺陷，已知这种缺陷会使宿主易于罹患回肠克罗恩病。Nod2 基因缺陷的特点在于，在产生肠道保护性粘膜层的小肠杯状细胞中存在某种缺陷。弱化的粘膜层使得肠道中普通拟杆菌等促炎性细菌得以繁殖，这种繁殖是致病性的，且与 Nod2 缺陷宿主具有较高的 IBD 病变几率有关。

　　科学家让具有 Nod2 缺陷的小鼠感染鼠鞭虫。结果表明，鼠鞭虫感染导致了小肠杯状细胞的囤积，由此抵消了遗传缺陷并加强了黏膜屏障。此外，他们还发现鼠鞭虫感染触发了 Nod2 缺陷小鼠的 Th2 反应。这使得微生物群中，普通拟杆菌的数量大幅减少，而梭菌目细菌的数量有所增多。

　　Ramanan 等认为，由鼠鞭虫触发的免疫反应在具有 Nod2 缺陷的小鼠体内创建了一个适合于有益肠道的梭菌目细菌的繁殖环境，这种细菌或者在争夺营养方面超过拟杆菌目细菌，如普通拟杆菌，或者释放出一种对促炎性细菌有害的毒素。

　　

　　通过将这些结果与在马来西亚农村（蠕虫病高发区）与城市（蠕虫病低发区）的居住人口进行关联，作者观察到， 与生活在城市地区的居民相比，农村地区居民体内肠道微生物群具有高水平的微生物多样性，特别是具有较高水平的梭菌目细菌，且具有低水平的拟杆菌目细菌。甚至更加吸引人注意，或者说更加令人担忧的是， 在农村地区，驱虫活动导致梭菌目细菌的数量降低以及拟杆菌目细菌的数量增高！要了解这是否与使用阿苯达唑治疗后 Th2 免疫反应下调有关，还需要进一步的研究。

　　Ramanan 等进行的这项研究，证明了蠕虫感染如何通过调节免疫系统促进了有益健康的肠道细菌的繁殖，从而间接预防 Nod2 相关的克罗恩病。该研究还有助于解释蠕虫治疗为何不是总能获得期待的效果，其原因在于该种治疗可能仅在由 Nod2 缺陷引起的 IBD 病人中有效。

　　此类研究将有助于阐明自身免疫性疾病的复杂性，并确定全新治疗目标，用于IBD等自身免疫性疾病的不同病因。该研究还对卫生假说及其机制提出了新的见解。