米歇尔（Johann Friedrich Miescher，1844-1895）出生于科学世家，父亲曾任瑞士的Basel大学生理学教授、舅舅Wilhelm His（1831-1904）为著名解剖学家。1868年春，米歇尔毕业于巴塞尔医学院后，因不感兴趣行医、自己听觉有问题、而舅舅认为“组织发育的剩余问题只能依据化学基础来解决”（Dahm，2005，2008），米歇尔到德国图宾根接受科学训练。他在有机化学实验室工作一学期后转入Felix Hoppe-Seyler（1825-1895）实验室。Hoppe-Seyler乃时称“生理化学”（后称生物化学）的先驱，他发现血红蛋白的可逆性氧化、并命名（hemoglobin），他命名蛋白质为proteid（后称protein）。Hoppe-Seyler建议米歇尔研究淋巴细胞的化学成分，米歇尔因难以从淋巴结获足够量的纯化淋巴细胞，转而研究可大量获得的白细胞，其来源为外科诊所绷带上的脓。
1869年，米歇尔离开图宾根Hoppe-Seyler的实验室到莱比锡，在那里写好论文于当年投稿给Hoppe-Seyler主编的杂志。Hoppe-Seyler以前的学生Otto Liebreich于1865年曾经发表过一篇文章，号称从脑中分离到新的物质protagon，一度得到Hoppe-Seyler的支持，结果是错的。Hoppe-Seyler因此担心再有学生发现新物质是乌龙事件。直到自己、两位学生（Pál Plósz，1844-1902和Nikolai Nikolaevich Lubavin）重复米歇尔的实验后，Hoppe-Seyler才于1871年在其主编的医学化学杂志同时发表五篇核素的文章，首先是米歇尔的“脓细胞的化学组成”（Miescher，1871a；Dahm，2008）；其次是Plósz验证核素只存在于（鸡和蛇的）有核红细胞、而不存在于（牛的）无核红细胞（Plósz，1871）；第三篇为Lubavin在奶酪中发现核素（Lubavin，1871）；第四篇为Hoppe-Seyler完全肯定米歇尔的工作，并验证核素的磷含量高（Hoppe-Seyler，1871）；第五篇为Miescher后投稿的一篇报道他在蛋黄中发现核素（Miescher，1871b）。虽然这些文章相当稳固地验证了Miescher的发现，曾有几十年还继续争论Miescher发现是是否真的新物质（Lamm, Harman and Veigl，2020）。
1871年Miescher回Basel，1872年28岁接父亲和舅舅任过的教职。在Basel，他从莱茵河三文鱼的精子提取了大量核素（Miescher，1874）。他知道核素不仅在鱼，也在蛙、牛、鸡的精子中。1872年至1877年，他提出核素中的磷都以磷酸形式存在，核素至少含有四种碱基（Levene and Bass, 1931）。
1872年，Hoppe-Seyler在斯特拉斯堡大学建立了世界第二个生理化学（生物化学）系。当年，Albrecht Kossel （1853-1927）入斯特拉斯堡大学，听过Hoppe-Seyler的生理化学和病理化学课。1877年Kossel毕业于Rostock大学并考完行医执照后，加入Hoppe-Seyler的实验室，1879年开始发表有关核素的研究（Kossel，1879；Jones，1953），1883年到柏林大学工作。1874年，巴塞尔大学的Jules Piccard（1840-1933）从精子的核素发现鸟嘌呤（guanine，G）和次黄嘌呤（hypoxanthine）。1880年，Kossel从酵母的核素中发现黄嘌呤（xanthine）。1885年，Kossel从酵母核素中发现腺嘌呤（adenine，A）。Kossel用Altmann的制备方法进一步分析，1891年宣布发现核酸含磷酸、腺嘌呤、鸟嘌呤（Kossel，1891）。1893年他和Neumann发现核酸含胸腺嘧啶（thymine，T），1894年他们发现核酸含胞嘧啶（cytosine，C）。1900年Kossel的学生Ascoli发现尿嘧啶（uracil，U）（Levene and Bass，1931；Jones，1953）。Kossel还研究了蛋白质，1884年发现细胞核中的组蛋白（histone，是二十一世纪才热门的蛋白质），1896年Kossel发现一个常见的氨基酸：组氨酸（histidine）。
3-1-3 核酸的化学结构
二十世纪上半叶的核酸生物化学专家Phoebus Levene（1869-1940）出生于核素被发现的1869年。他在俄国圣彼得堡念过军事医学院，因俄国排犹而随家人移民美国、在纽约行医，因感兴趣研究而在哥伦比亚大学注册念书，也设法获得研究训练，1896年在纽约州医院病理研究所生理化学实验室初次接触核酸。他多次到欧洲进修，曾到德国分别跟随Kossel和1902年诺贝尔化学奖得主Emil Fisher（1852-1919）。1901年John D Rockefeller（1839-1937）斥资在纽约建立与法国巴斯德研究所相媲美的洛克菲勒医学研究所。1905年Levene被第一任所长Simon Flexner聘为助理，1907年成正式研究员、并负责化学部直至1940年去世。Levene一生发表过七百多篇论文，研究过核酸、蛋白质、氨基酸、脂、碳水化合物等。
1901年，Levene发现不同来源的核酸不是都含4种嘌呤、而只含A和G两种。1906年，Steudel也同意胸腺核酸只含两种嘌呤，且等分子数（equimolecular）。C和T两种嘧啶不是嘌呤的衍生物而是核酸所含的原始碱基，也是二十世纪初经过争论和实验所验证（Levene and Bass，1931）。1903年，Levene发现酵母核酸含U不含T。1909年，Levene认为酵母核酸含两种嘌呤、两种嘧啶。
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Levene发现了核酸中的核糖（ribose）、脱氧核糖（deoxyribose），碱基与核糖连接为核苷（nucleoside），再接磷酸为核苷酸（nucleotide）。Levene提出了核酸的化学结构（现称一级结构）：RNA（当初谓“酵母核酸”yeast nucleic acid）由A、G、C、U四种核苷酸链接组成（Levene，1909，1917a）；DNA（当初谓“胸腺核酸”thymus nucleic acid）由A、G、C、T四种核苷酸共价键相连而成（Levene and Jacobs，1912，1929）。1935年，Levene等提出了DNA和RNA正确的化学链接（Levene and Tipson, 1935）。
Levene最早于1909年提出RNA含四种核苷酸，提到它们为等分子数。此后的所谓四核苷酸假说较强调核酸由四种核苷酸组成是反驳德国的Hermann Steudel和美国霍普金斯大学的Walter Jones等提出核酸只含三核苷酸、二核苷酸（Levene，1919，1920a，1920b）。Levene还认为黄嘌呤和次黄嘌呤是实验过程的次生产物，非核酸原始成分，这样DNA只有A/G/C/T、RNA只有A/G/C/U。1912年Levene提出DNA的结构时显示了四种核苷酸，但未提四种核苷酸的相对含量（Levene and Jacobs，1912）。Mandel和Levene (1905)用检测脾的核酸发现A/G/C/T的含量不同、乳腺的核酸中四种碱基也不同。但Osborne和Harris（1902）检测认为麦芽核酸中A和G等分子数，后来其他人和Levene（Levene and Mandel, 1908; Levene, 1909）也认为核酸含碱基为等分子数，Levene在1917年用“四核苷酸理论”(Levene, 1917a)、1931年叙述“四核苷酸结构”认为DNA链中各种核苷酸的含量相同（Levene and Bass, 1931）。1930年代以前还误认为核酸只是四个核苷酸组成的小分子，未意识到其为分子量很大的多聚体。到1938年知道核酸分子量几十万到百万道尔顿后，Levene和其他人还认为核酸可以是四核苷酸不断重复的多聚体。
3-2 核酸与染色质
3-2-1 核酸的亚细胞定位
1914年，德国的Robert Feulgen（1884-1955）发现DNA在溶液中通过盐酸（暴露出DNA的醛基）和Schiff试剂（品红亚硫酸，可与醛基反应）两步可显紫红色， RNA不能显色，后称Feulgen反应（Kasten，2003）。1923年，Feulgen将这一反应引入组织化学：直接在生物的组织切片上进行反应，以此确定DNA在组织或细胞的存在部位。1924年他和技术员Heinrich Rossenbeck以此方法检测多种动植物组织、细胞后证明DNA存在于细胞核，不仅动物细胞核、而且植物细胞核（Feulgen and Rossenbeck，1924）。Feulgen也改变了前人误以为DNA（胸腺核酸）存在于动物、RNA（“酵母核酸”）存在于酵母和植物的误解。虽然Feulgen通过化学染色发现酵母有DNA，到1948年科学家才从酵母中提取到DNA（Chargaff and Zamenhof, 1948）。
瑞典卡罗琳斯卡医学院的Torbjrn Caspersson（1910-1997）发现核酸对260nm紫外线有最佳吸收峰（Casperson，1932，1936）。Morgan最后的研究生Jack Schultz（1904-1971）与Caspersson用紫外检测证实DNA定位于细胞核（Schultz and Caspersson，1940）。
3-2-2 核酸与染色质
Schultz and Caspersson还观察到果蝇唾液腺多线染色体条带变化后核酸含量变化、果蝇卵母细胞染色体数量变化可以改变核酸含量（Caspersson and Schultz，1938）。
Caspersson与同事Einar Hammarsten（1889-1958）合作分析染色体的核酸和蛋白质组分，用蛋白酶消化蛋白质后得到高纯度的核酸（Caspersson，Hammarsten and Hammarsten，1935）。他们观察到果蝇多线型染色体条带与核酸的关系非常逼近核酸与遗传的关系。
Hammarsten和Caspersson发现DNA不是短链、而是长链，分子量很大（50万到100万），所含嘌呤环和嘧啶环的平面与链的长轴垂直（Signer, Caspersson, Hammarsten，1938）。英国Leeds大学纺织物理实验室的William Astbury （1898-1961）和研究生Florence Bell（1913-2000）通过X线衍射分析发现垂直于长轴的两个核苷酸之间距离为3.34（Astbury and Bell，1938a），他们还提出了第一个核酸结构的模型（Astbury and Bell，1938b）。
二十世纪上半叶，已知蛋白质很重要。十九世纪提出酶为生物催化剂的概念，到二十世纪初争论酶是蛋白质还是其他分子。因研究叶绿体而获1915年诺贝尔化学奖的德国犹太科学家Richard Willsttter（1872-1942）认为酶是蛋白质制备中的其他污染物质。其他科学家的工作，特别是1926年美国Cornell大学的James Sumner（1887-1955）和1930年洛克菲勒医学研究所的John Northrop（1891-1987）分别获得结晶纯的尿素酶和胃蛋白酶，证明酶的分子本质是蛋白质。在这样的背景下，已知染色体有蛋白质和核酸时，很多人怕再次犯低估蛋白质重要性的错误（Judson，1979）。1934年，英国的J D Bernal（1901-1971）和Dorothy Hodgkin（1910-1994）第一次获得蛋白质（胃蛋白酶）的晶体结构（Bernal and Crowfoot, 1934），显示蛋白质的结构复杂性。此前已知蛋白质的生化特性和功能多种多样，人们易信蛋白质可以携带丰富的信息。
对细胞核的核酸与蛋白质都有研究的Kossel于1910年因为其蛋白质部分的工作而获奖，他于1912年发表的文章称要从蛋白质的化学特性理解发生细胞传递种系特异性（Kossel，1912）。核酸专家Walter Jones称“生理化学家公认所有核酸与酵母和胸腺核酸之一相同”（Jones, 1914）。Levene认为所有种属器官、组织来源的核酸结构不变，没有个性，没有特异性，不可能是孟德尔性状的携带者（Levene, 1917b）。细胞生物学家Edmund Wilson在其权威教科书认为遗传物质是蛋白质不是核酸（Wilson, 1925）。四核苷酸假说到1931年比较强调四种核苷酸等分子数（Levene and Bass, 1931），在Signer, Caspersson and Hammarsten（1938）确定DNA分子量很大、是很长的链以后，仍未及时改变核酸像淀粉一样不太可能携带信息的错误观念。
Jack Schultz试图区分蛋白质和核酸哪一个携带遗传信息。1941年Schultz认为按遗传学预计的基因应该是线性、有特异性、存在于染色体上、能自我复制、能影响细胞的合成代谢，而核酸与蛋白的复合体（nucleoprotein）符合这些条件、应该是基因的物质基础（Schultz，1941）。他在分别讨论染色体的核酸和蛋白质时，认为蛋白质确实有特异性，而核酸是否有特异性尚不清楚：虽然一般以为核酸单调，他指出当时分析过结构的核酸只有来源于胸腺的，不能排除不同细胞的核酸有特异性的可能性。1943年，他指出病毒肯定有基因，从病毒、细菌到高等动植物都有核酸和蛋白质复合体，而它们都能复制，所以细菌是否有细胞核并不重要，有核酸和蛋白质复合体为基础的基因。他依据已知三种含氨基酸不同的烟草镶嵌病毒（TMV）所含核酸在当时检测显示很恒定，提出应该是蛋白质给予病毒特异性、而核酸不能（Schultz，1943）。最接近提出核酸是遗传物质基础的Schultz因当时检测手段的限制退而认为蛋白质是遗传物质。
